Qlaira Filmtabletten - Fachinformation (2024)

1.

FACHINFORMATION (SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS)

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Qlaira Filmtabletten Estradiolvalerat/Dienogest

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Walletpackung (28 Filmtabletten) beinhaltet in der folgenden Reihenfolge:

2 dunkelgelbe Tabletten mit 3 mg Estradiolvalerat 5 mittelrote Tabletten mit 2 mg Estradiolvalerat und 2 mg Dienogest17 hellgelbe Tabletten mit 2 mg Estradiolvalerat und 3 mg Dienogest2 dunkelrote Tabletten mit 1 mg Estradiolvalerat2 weiße Tabletten, die keine Wirkstoffe enthalten

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose (nicht mehr als 50 mg pro Tablette)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Dunkelgelbe Filmtablette, rund, mit beidseitig gewölbten Oberflächen und einseitiger Prägung „DD“ in einem regelmäßigen Sechseck.

Mittelrote Filmtablette, rund, mit beidseitig gewölbten Oberflächen und einseitiger Prägung „DJ“ in einem regelmäßigen Sechseck.

Hellgelbe Filmtablette, rund, mit beidseitig gewölbten Oberflächen und einseitiger Prägung „DH“ in einem regelmäßigen Sechseck.

Dunkelrote Filmtablette, rund, mit beidseitig gewölbten Oberflächen und einseitiger Prägung „DN“ in einem regelmäßigen Sechseck.

Weiße Filmtablette, rund, mit beidseitig gewölbten Oberflächen und einseitiger Prägung „DT“ in einem regelmäßigen Sechseck.

KLINISCHE ANGABEN

Anwendungsgebiete

Orale Kontrazeption.

Behandlung starker Menstruationsblutungen ohne organische Ursache bei Frauen, die eine orale Kontrazeption wünschen.

Bei der Entscheidung, Qlaira zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöseThromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTEbei Anwendung von Qlaira mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva(KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Zum Einnehmen Dosierung

Einnahme von Qlaira

Die Tabletten müssen jeden Tag etwa zur gleichen Zeit, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, in der auf der Packung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. DieTabletteneinnahme erfolgt durchgehend. Über 28 aufeinander folgende Tage muss täglicheine Tablette eingenommen werden. Mit der jeweils nächsten Packung wird am Tag nachEinnahme der letzten Tablette aus der vorherigen Packung begonnen. Eine Abbruchblutungsetzt üblicherweise während der Einnahme der letzten Tabletten einer Walletpackung einund kann noch andauern, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Walletpackungbegonnen wird. Bei einigen Frauen beginnt die Blutung, nachdem die ersten Tabletten ausder neuen Walletpackung eingenommen wurden.

Beginn der Einnahme von Qlaira

• Keine vorangegangene Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva (im letzten Monat)

Mit der Tabletteneinnahme ist am 1. Tag des natürlichen Zyklus (d.h. am ersten Tag der Menstruationsblutung) zu beginnen.

• Wechsel von einem kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (kombinierte oralekontrazeptive Pille/KOK, vagin*lring oder transdermales Pflaster)

Die Einnahme von Qlaira soll am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette (die letzte Tablette, die Wirkstoffe enthält) des vorherigen KOKs begonnenwerden. Für den Fall, dass ein vagin*lring oder ein transdermales Pflaster angewendetwurde, sollte am Tag der Entfernung begonnen werden.

• Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Minipille, Injektionspräparat, Implantat)oder einem gestagenfreisetzenden Intrauterinpessar (IUP)

Bei vorheriger Einnahme der Minipille kann an jedem beliebigen Tag gewechselt werden. Die Umstellung von einem Implantat oder IUP muss am Tag der Entfernung erfolgen unddie Umstellung von einem Injektionspräparat zu dem Zeitpunkt, an dem die nächsteInjektion fällig wäre. In jedem Fall ist während der ersten 9 Tage der Tabletteneinnahmezusätzlich die Anwendung einer nicht hormonalen Verhütungsmethode (Barrieremethode)erforderlich.

• Nach einem Abort im ersten Trimenon

Es kann sofort mit der Einnahme von Qlaira begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.

• Nach einer Geburt oder einem Abort im zweiten TrimenonZur Anwendung bei stillenden Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Die Frauen sollen angewiesen werden, an den Tagen 21 bis 28 nach einer Geburt oder nach einem Abort im zweiten Trimenon mit der Einnahme zu beginnen. Bei einem späterenEinnahmebeginn soll die Frau während der ersten 9 Tage der Tabletteneinnahme zusätzlich

eine Barrieremethode anwenden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der KOK-Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder dieerste Menstruationsblutung von der Frau abgewartet werden.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Die vergessene Einnahme der (weißen) Placebotabletten kann vernachlässigt werden. Die vergessenen Placebotabletten sollten jedoch verworfen werden, um eine versehentlicheVerlängerung des Intervalls zwischen der Einnahme wirkstoffhaltiger Tabletten zuvermeiden.

Die folgenden Hinweise beziehen sich nur auf vergessene wirkstoffhaltige Tabletten:

Wird innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, dass die Einnahme einer Tablette vergessen wurde, muss die Tablette sofort eingenommen werden.Alle darauf folgenden Tabletten sind dann wieder zur gewohnten Zeit einzunehmen. Derkontrazeptive Schutz ist nicht eingeschränkt.

Wenn die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten wurde, ist der Konzeptionsschutz nicht mehr voll gewährleistet. Die Einnahme der vergessenen Tablettesollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zweiTabletten zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die weitere Einnahme der Tablettenerfolgt dann zur gewohnten Zeit.

Abhängig vom Zyklustag, an dem die Einnahme der Tablette vergessen wurde (Details siehe nachfolgende Tabelle), müssen zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen(z.B. eine Barriere-Methode wie z.B. ein Kondom) wie nachfolgend beschriebenangewendet werden:

An einem Tag sollten nicht mehr als zwei Tabletten eingenommen werden.

Wurde der Beginn der Einnahme von Tabletten aus einer neuen Walletpackung oder die Einnahme von einer oder mehrerer Tabletten an den Tagen 3 - 9 der Walletpackungvergessen, ist die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht zu ziehen (vorausgesetzt,dass in den vergangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat). Das Risiko einerSchwangerschaft ist umso größer, je mehr Tabletten (mit den beiden kombiniertenWirkstoffen an den Tagen 3 - 24) vergessen wurden und je näher diese im Bereich desIntervalls liegen, in dem die wirkstofffreien Tabletten einzunehmen sind.

Bei vergessener Tabletteneinnahme und anschließendem Ausbleiben einer Abbruchblutung am Ende der Walletpackung / Beginn einer neuen Walletpackung, sollte die Möglichkeiteiner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Pädiatrische Patientengruppe

Es liegen keine Daten für die Anwendung bei Jugendlichen unter 18 Jahren vor.

Verhalten bei gastrointestinalen Störungen

Bei schweren gastrointestinalen Störungen (z. B. Erbrechen oder Durchfall) werden die Wirkstoffe möglicherweise nicht vollständig aufgenommen und zusätzliche kontrazeptiveMaßnahmen sind erforderlich.

Bei Erbrechen in den ersten 3 - 4 Stunden nach der Einnahme einer wirkstoffhaltigen Tablette sollte die nächste Tablette so schnell wie möglich eingenommen werden. DieEinnahme dieser Tablette sollte, wenn möglich, innerhalb von 12 Stunden nach dernormalen Einnahmezeit erfolgen. Wenn mehr als 12 Stunden vergangen sind, empfiehltsich die im Abschnitt 4.2 unter "Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme" genannteVorgehensweise für vergessene Tabletten. Wenn die Anwenderin nicht von ihremnormalen Einnahmerhythmus abweichen möchte, muss sie die Ersatztablette(n) aus eineranderen Walletpackung einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht angewendet werden. Wenn eine dieser Erkrankungen während der KHK-Anwendungzum ersten Mal auftritt, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.

• Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

o Venöse Thromboembolie - bestehende VTE (auch unter Therapie mit

Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])

o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden),Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel

o Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4) o Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren(siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

o Arterielle Thromboembolie - bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B.

Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris) o Zerebrovaskuläre Erkrankung - bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oderprodromale Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in derVorgeschichte

o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle

Thromboembolie, wie z. B. Hyperhom*ocysteinämie und AntiphospholipidAntikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)

o Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte o Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren(siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

• Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

• Schwere Hypertonie

• Schwere Dyslipoproteinämie

• Bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis, wenn diese mit schwererHypertriglyzeridämie einhergeht

• Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich dieLeberfunktionswerte nicht normalisiert haben

• Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)

• Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren (z. B. derGenitalorgane oder der Brust)

• Diagnostisch nicht abgeklärte vagin*le Blutungen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise

4.4

Die Eignung von Qlaira sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zuentscheiden, ob die Anwendung von Qlaira beendet werden sollte.

Bei vermuteter oder bestätigter Thrombose ist das KHK abzusetzen. Wegen der Teratogenität der antikoagulatorischen Therapie (Kumarine) ist auf geeignete alternativeEmpfängnisverhütung umzusteigen.Es liegen keine epidemiologischen Studien zu denWirkungen von KOKs, die Estradiol oder Estradiolvalerat enthalten, vor. Alle nachfolgendgenannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung beruhen auf denklinischen und epidemiologischen Daten von Ethinylestradiol-haltigen KOKs. Ob dieseWarnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen auch für die Anwendung von Qlaira zutreffen, istnicht bekannt.

• Kreislauferkrankungen

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung.Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mitdem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Bisher ist nicht bekannt, wie hochdas Risiko mit Qlaira im Vergleich zu diesen Arzneimitteln mit dem geringsten Risikoist. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu denen mit demgeringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffenwerden. Bei dem Gespräch ist sicherzustellen, dass sie Folgendes versteht:

• das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Qlaira,

• wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen,und

• dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist.Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHKnach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frauen kann das Risikojedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein(siehe unten). Epidemiologische Studien mit Frauen, die niedrig dosierte (< 50 pgEthinylestradiol) kombinierte hormonale Kontrazeptiva anwenden, ergaben, dass imVerlauf eines Jahres bei ca. 6 bis 12 von 10.000 Frauen eine VTE auftritt.

Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres ungefähr 6¹ von 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden.

Bisher ist nicht bekannt, wie hoch das Risiko für eine VTE mit Dienogest-haltigen KHK in Kombination mit Estradiol im Vergleich zum Risiko mit niedrig dosiertenLevonorgestrel-haltigen KHK ist.

Die Anzahl an VTE pro Jahr unter niedrig dosierten KHK ist geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nierenoder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen,insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

Qlaira ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen (sieheAbschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass derAnstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt. In diesemFall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn dasNutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschriebenwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesonderewährend der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden(Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren,dass sie ein KHK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

- unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;

- Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oderGehen bemerkt wird,

- Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

- plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

- plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

- stechender Brustschmerz;

- starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;

- schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiertwerden (z. B. als Atemwegsinfektionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchenFällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B.transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arteriellethromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen(siehe Tabelle). Qlaira ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden odermehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eineArterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einenRisikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe dereinzelnen Faktoren übersteigt. In diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. BeiVorliegen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis darf ein KHK nicht verschriebenwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Symptome einer ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sieein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

- plötzliche Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders aufeiner Körperseite;

- plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oderKoordinationsstörungen;

- plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;

- plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

- plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

- Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

- Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Armoder unterhalb des Sternums;

- in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

- Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

- Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

- extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

- schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

• Tumoren

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes ZervixkarzinomRisiko bei Langzeitanwendung von KOKs (> 5 Jahre) berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch das Sexualverhalten und andereFaktoren wie eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) beeinflusst wurde.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein leicht erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen ergeben, die aktuell KOKs anwenden. Das erhöhteRisiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen des KOKs allmählich wieder zurück.Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicherBrustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von KOKs oder solchen, die früher KOKseingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken.Ein Kausalzusammenhang wurde mit diesen Studien nicht bewiesen. Das beobachteteerhöhte Risiko kann an einer früheren Diagnose des Brustkrebses bei KOK-Anwen-derinnen, den biologischen Wirkungen von KOKs oder einer Kombination beider Faktorenliegen. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein KOKverwendet haben, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs beiFrauen, die noch nie ein KOK verwendet haben.

In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von KOKs gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zulebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden,eine Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung bei Frauenauftreten, die KOKs einnehmen, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischenÜberlegungen einbezogen werden.

• Sonstige Erkrankungen

Frauen mit einer Hypertriglyzeridämie oder einer diesbezüglich positiven Familienanamnese können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitishaben, wenn sie KOKs einnehmen.

Obwohl bei vielen Frauen, die KOKs einnehmen, ein geringer Blutdruckanstieg berichtet wurde, sind klinisch relevante Blutdruckerhöhungen selten. Wenn sich jedoch beiAnwendung eines KOKs eine anhaltende, klinisch relevante Hypertonie entwickelt, mussdas Kontrazeptivum abgesetzt und die Hypertonie ärztlich behandelt werden. Wenn esangemessen erscheint, kann die Einnahme des KOK wieder begonnen werden, sobald sichdie Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie normalisiert haben.

Die folgenden Erkrankungen sollen Berichten zufolge sowohl in der Schwangerschaft als auch unter Anwendung eines KOK auftreten bzw. sich verschlechtern. Jedoch konnte einZusammenhang mit der Anwendung von KOKs nicht bewiesen werden: Ikterus und/oderPruritus in Zusammenhang mit Cholestase; Gallensteinbildung; Porphyrie; systemischerLupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham-Chorea; Herpesgestationis; Otosklerose-bedingte Schwerhörigkeit.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können eine Unterbrechung der Anwendung des KOK erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte wiedernormalisiert haben. Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaftoder während einer früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonenaufgetretenen cholestatischen Ikterus macht das Absetzen von KOKs erforderlich.

Obwohl KOKs einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben können, liegen keine Hinweise auf die Notwendigkeit einer Änderung der Therapieregimebei Diabetikerinnen vor, die niedrig dosierte KOKs anwenden (mit < 0,05 mgEthinylestradiol). Diabetikerinnen müssen jedoch sorgfältig überwacht werden während sieKOKs einnehmen, insbesondere in der ersten Zeit der Anwendung eines KOK.

Bei Anwendung von KOKs wurde über eine Verschlechterung endogener Depressionen, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Veranlagung sollten sich daher währendder Einnahme von KOKs nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen und aus diesem Grund müssen Patientinnen mit einer Herz- oder Nierenfunktionsstörung sorgfältig beobachtet werden.Patientinnen mit einer terminalen Niereninsuffizienz sollten engmaschig beobachtetwerden, da nach der Anwendung von Qlaira die Menge des zirkulierenden Estrogenserhöht sein kann.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 50 mg Lactose pro Tablette. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Mal-absorption, die auf einer lactosefreien Diät sind, sollten diese Menge beachten.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Qlaira muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaftausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchungdurchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) undWarnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf dieInformationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich desRisikos von Qlaira im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, diebekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und diedarin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollteden gängigen Untersuchungsleitlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmtwerden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von KOKs kann beispielsweise in folgenden Fällen herabgesetzt sein: wenn wirkstoffhaltige Tabletten vergessen wurden (Abschnitt 4.2), bei gastrointestinalenBeschwerden (Abschnitt 4.2) während der Einnahme wirkstoffhaltiger Tabletten oder wenngleichzeitig bestimmte andere Arzneimittel eingenommen werden (Abschnitt 4.5).

Zykluskontrolle

Bei allen KOKs kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Eine diagnostische Abklärung dieser Zwischenblutungen ist deshalb erst nach einer Anpassungsphasevon ungefähr drei Zyklen sinnvoll.

Basierend auf den Angaben in Patientinnentagebüchern aus einer vergleichenden klinischen Studie lag der Anteil der Frauen, die während eines Zyklus Zwischenblutungenhatten, bei 10 - 18 % unter den Qlaira-Anwenderinnen.

Bei den Anwenderinnen von Qlaira kann Amenorrhoe auftreten, obwohl sie nicht schwanger sind. Gemäß den Angaben in Patientinnentagebüchern tritt eine Amenorrhoe inungefähr 15 % der Zyklen auf.

Wenn Qlaira wie unter Abschnitt 4.2 beschrieben eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn die Einnahme von Qlaira vor der erstenausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig erfolgt ist oder in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen die Entzugsblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaftausgeschlossen werden, bevor die Anwendung von Qlaira fortgesetzt wird.

Bei anhaltenden unregelmäßigen Blutungen oder beim Auftreten von Blutungsunregelmäßigkeiten bei bislang regelmäßigen Zyklen sollten nichthormonale Ursachen in Betracht gezogen und entsprechende diagnostische Maßnahmen ergriffen werden, um eine maligneErkrankung oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettagebeinhalten.

Hinweis: Die Informationen zur Verschreibung der jeweiligen Arzneimittel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Die folgenden Wechselwirkungen sind in der Literatur für kombinierte orale Kontrazeptiva im Allgemeinen beschrieben oder wurden in klinischen Studien mit Qlaira untersucht.

• Wirkung anderer Arzneimittel auf Qlaira

Es können Wechselwirkungen mit Arzneimitteln auftreten, die mikrosomale Enzyme induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zuDurchbruchblutungen und / oder kontrazeptivem Versagen führen.

Vorgehensweise

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen der Behandlung beobachtet werden. Der maximale enzyminduzierende Effekt wird üblicherweise innerhalb wenigerWochen beobachtet. Nach Beendigung der Therapie kann der enzyminduzierende Effektnoch bis zu 4 Wochen anhalten.

Kurzzeitige Behandlung

Frauen, die mit Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode zusätzlich zudem KOK anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Dauer dergleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel und bis zu 28 Tage nach Absetzen derBehandlung verwendet werden. Wenn eines dieser Arzneimittel auch dann noch weitereingenommen werden muss, wenn eine Blisterpackung des KOK aufgebraucht ist, solltedirekt ohne das übliche einnahmefreie Intervall mit der Einnahme aus der nächstenBlisterpackung des KOK begonnen werden.

Langzeitbehandlung

Bei Frauen, die längerfristig mit Leberenzym-induzierenden Wirkstoffen behandelt werden, wird die Anwendung einer anderen zuverlässigen, nichthormonalenVerhütungsmethode empfohlen.

Substanzen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirksamkeit von KOK durch Enzyminduktion) wie z. B.:

Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und die zur Behandlung einer HIV-Infektion verwendeten Arzneimittel Ritonavir, Nevirapin undEfavirenz und möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat undProdukte, die das pflanzliche Heilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten).

In einer klinischen Studie führte Rifampicin als starker Cytochrom-P450 (CYP)3A4-Induzierer zu einem signifikanten Absinken der Steady-State-Konzentrationen und der systemischen Exposition von Dienogest und Estradiol. Die AUC (0 - 24 h) von Dienogestund Estradiol im Steady-State waren um 83 % beziehungsweise 44 % abgefallen.

Substanzen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOK:

Viele HIV/HCV-Proteaseinhibitoren und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer können bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK die Plasmakonzentrationen von Estrogenen und Gestagenen erhöhen oder senken. Diese Veränderungen können ineinigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollten die Fachinformationen der gleichzeitig verordneten HIV/HCV-Arzneimittel auf mögliche Wechselwirkungen und damit verbundene Empfehlungen überprüft werden.Im Zweifel sollte von Frauen während einer Therapie mit Proteaseinhibitoren oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern eine zusätzliche Barrieremethode zurEmpfängnisverhütung verwendet werden.

Substanzen, die die Biotransformation von KOK beeinflussen:

Dienogest ist ein Substrat des Cytochrom P450 (CYP)3A4.

Bekannte CYP3A4-Enzym-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Cimetidin, Verapamil, Makrolide, Diltiazem, Antidepressiva und Grapefruit-Saft können die Dienogest-Plasmaspiegel erhöhen.

In einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Erythromycin) waren die Steady-State-Plasmaspiegel von Dienogest undEstradiol erhöht. Die gleichzeitige Verabreichung des starken Enzym-InhibitorsKetoconazol führte zu einer Erhöhung der AUC (0 - 24 h) im Steady State um 186 % beiDienogest und um 57 % bei Estradiol. Die gleichzeitige Verabreichung des mittelstarkenInhibitors Erythromycin führte zu einer Erhöhung der AUC (0 - 24 h) von Dienogest undEstradiol im Steady State um 62 % bzw. 33 %. Die klinische Bedeutung dieserWechselwirkungen ist unbekannt.

• Wirkung von Qlaira auf andere Arzneimittel

Orale Kontrazeptiva können die Metabolisierung anderer Wirkstoffe beeinflussen. Entsprechend können Plasma- und Gewebekonzentrationen entweder erhöht (z. B.Ciclosporin) oder erniedrigt (z. B. Lamotrigin) werden.

Die Pharmakokinetik von Nifedipin wurde durch die gleichzeitige Anwendung von 2 mg Dienogest + 0,03 mg Ethinylestradiol nicht beeinträchtigt. Auf diese Weise wurden dieErgebnisse von in-vitro-Studien bestätigt, die zeigen, dass eine Hemmung von CYP-Enzymen durch Qlaira bei therapeutischen Dosen unwahrscheinlich ist.

• Sonstige Arten von Wechselwirkungen

Laboruntersuchungen

Die Anwendung von steroidalen Kontrazeptiva kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, u. a. die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren-und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen, z. B. deskortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameterdes Kohlenhydratstoffwechsels sowie die Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter. ImAllgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Qlaira darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Falls unter der Einnahme von Qlaira eine Schwangerschaft eintritt, muss die weitere Einnahme sofort beendet werden. In umfangreichen epidemiologischen Untersuchungenmit KOKs, die Ethinylestradiol enthalten, fand sich jedoch weder ein erhöhtes Risiko fürMissbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft KOKs eingenommenhatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme von KOKs in der

Schwangerschaft. Tierstudien weisen nicht auf ein reproduktionstoxikologisches Risiko hin (siehe Abschnitt 5.3).

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

KOKs können die Laktation beeinflussen, da sie die Menge der Muttermilch vermindern und ihre Zusammensetzung verändern können. Daher wird die Anwendung von KOKsgenerell nicht empfohlen, solange eine Mutter ihr Kind nicht vollständig abgestillt hat.Geringe Mengen der kontrazeptiven Steroide und/oder ihrer Metaboliten können in dieMuttermilch ausgeschieden werden. Diese Mengen könnten das Kind beeinträchtigen.

Fertilität

Qlaira ist indiziert für die Verhinderung der Schwangerschaft. Zu Informationen über die Rückkehr der Fruchtbarkeit siehe Abschnitt 5.1.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Qlaira hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle wurden die Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) kategorisiert. Der geeignetste MedDRA-Begriff (Version 12.0) wurde verwendet, um eine bestimmte Nebenwirkung zu beschreiben.Synonyme oder in Zusammenhang stehende Erkrankungen sind nicht aufgeführt, solltenaber auch berücksichtigt werden. Die Häufigkeiten basieren auf Daten klinischerStudien. Die Nebenwirkungen wurden in fünf klinischen Phase-III-Studien erfasst (N =2.266 fertile Frauen, N = 264 Frauen mit dysfunktionellen uterinen Blutungen ohneorganische Ursache, die eine orale Kontrazeption wünschten) und zumindestmöglicherweise mit der Anwendung von Qlaira in einen kausalen Zusammenhanggebracht. Alle Nebenwirkungen, die unter „Selten“ angegeben sind, traten bei ein biszwei Probandinnen auf, was < 0,1% entspricht.

N= 2.530 Frauen (100,0 %)

1 einschließlich vulvovagin*ler Candidiasis und identifizierter zervikaler Pilzproben

2 einschließlich Weinen und Affektlabilität

3 einschließlich Libidoverlust

4 einschließlich Stimmungsänderungen und Stimmungsschwankungen

5 einschließlich Spannungskopfschmerz und Sinuskopfschmerz

6 einschließlich Migräne mit Aura und Migräne ohne Aura

7 einschließlich abdominaler Distension, oberer Abdominalschmerz und unterer Abdominalschmerz

8 einschließlich Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht und Gamma-Glutamyltransferase erhöht

9 einschließlich pustulöser Akne

10 einschließlich generalisiertem Pruritus und juckendem Hautausschlag

11 einschließlich fleckigem Ausschlag

12 einschließlich allergischer Dermatitis und Urtikaria

13 einschließlich Spannen der Haut

14 einschließlich Brustschmerzen, Brustempfindlichkeit, Erkrankungen und Schmerzen der Brustwarzen

15 einschließlich unregelmäßiger Menstruation

16 einschließlich Brustschwellung

17 einschließlich vagin*ler Hämorrhagie, genitaler Hämorrhagie und uteriner Hämorrhagie

18 einschließlich peripherer Ödeme

19 einschließlich erhöhtem Blutdruck und erniedrigtem Blutdruck

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt,Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenemboliebeobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Das Auftreten von Amenorrhoe und Zwischenblutungen, basierend auf den Angaben in Patientinnentagebüchern, ist in Abschnitt 4.4 „Zykluskontrolle“ zusammengefasst.

Bei Anwenderinnen von KOKs wurde über die folgenden schweren unerwünschten Ereignisse berichtet, die in Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise undVorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ erläutert werden:

• venöse Thromboembolien;

• arterielle Thromboembolien;

• Hypertonie;

• Lebertumoren;

• Auftreten oder Verschlechterung von Erkrankungen, für die ein Zusammenhang mitder Einnahme von KOKs nicht eindeutig nachgewiesen ist: Morbus Crohn, Colitisulcerosa, Epilepsie, Migräne, Uterusmyome, Porphyrie, systemischer Lupuserythematodes, Herpes gestationis, Sydenham-Chorea, hämolytisch-urämischesSyndrom, cholestatischer Ikterus;

• Chloasma;

akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können die Unterbrechung der Einnahme von KOKs erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte wiedernormalisiert haben;

• bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Die Diagnosehäufigkeit von Brustkrebs unter Anwenderinnen von KOKs ist geringfügig erhöht. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist das zusätzliche Risikoim Verhältnis zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken gering. Die Kausalität mit derAnwendung von KOKs ist nicht bekannt. Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3und 4.4.

Neben den oben genannten Nebenwirkungen traten Erythema nodosum, Erythema multiforme, Brustdrüsensekretion und Überempfindlichkeitsreaktionen während derBehandlung mit Ethinylestradiol enthaltenden kombinierten oralen Kontrazeptiva auf.

Diese Symptome wurden zwar nicht in den klinischen Studien zu Qlaira beobachtet, jedoch lässt sich nicht vollständig ausschließen, dass diese auch während der Behandlung auftretenkönnten.

Wechselw irkungen

Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung können aufgrund von Wechselwirkungen von KOK mit anderen Arzneimitteln (enzyminduzierendeArzneimittel) auftreten (siehe Abschnitt 4.5.).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel undMedizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es liegen keine Berichte über schwerwiegende schädliche Wirkungen einer Überdosierung vor. Folgende Symptome können auftreten, wenn eine Überdosis wirkstoffhaltigerTabletten eingenommen wurde: Übelkeit, Erbrechen und bei jungen Mädchen leichtevagin*le Blutungen. Es gibt kein Antidot und die weitere Behandlung erfolgtsymptomatisch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe (ATC): Gestagene und Estrogene, Sequentialpräparat ATC-Code: G03AB08

In klinischen Studien, die mit Qlaira in der Europäischen Union und in den USA/Kanada durchgeführt wurden, wurden folgende Pearl-Indices berechnet:

Pearl-Index (Alter 18-50 Jahre):

Methodenversagen: 0,42 (oberer Grenzwert 95% KI 0,77)

Anwendungsfehler und Methodenversagen: 0,79 (oberer Grenzwert 95% KI 1,23)

Pearl-Index (Alter 18-35 Jahre):

Methodenversagen: 0,51 (oberer Grenzwert 95% KI 0,97)

Anwendungsfehler und Methodenversagen: 1,01 (oberer Grenzwert 95% KI 1,59)

Die kontrazeptive Wirkung von KOKs beruht auf dem Zusammenwirken verschiedener Faktoren, wobei die Ovulationshemmung, die Veränderung des zervikalen Sekrets undEndometriumsveränderungen als die wichtigsten anzusehen sind.

In einer Ovulationshemmstudie über 3 Zyklen führte die Anwendung von Qlaira zu einer Unterdrückung der follikulären Entwicklung in der Mehrzahl der Frauen. Die ovarielleAktivität kehrte im Zyklus nach der Einnahme wieder zu Werten vor der Einnahme zurück.

Das Qlaira-Therapieschema (allmähliches Absenken des Estrogens und allmähliches Erhöhen des Gestagens) kann angewendet werden um starke Menstruationsblutungen ohneorganische Ursache zu behandeln, ein Symptom, welches manchmal als dysfunktionelleuterine Blutung (DUB) beschrieben wird.

Zwei multizentrische, randomisierte Doppelblind-Studien mit ähnlichem Design wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Qlaira bei Frauen mit Symptomeneiner DUB, die orale Kontrazeption wünschten, zu untersuchen. Insgesamt wurden 269Frauen in die Qlaira-Gruppe randomisiert und 152 Patientinnen in die Placebo-Gruppe.

Nach 6 Monaten Behandlung verminderte sich der mittlere menstruelle Blutverlust (MBL) um 88 % von 142 ml auf 17 ml in der Qlaira-Gruppe verglichen mit 24 % von 154 ml auf117 ml in der Placebo-Gruppe.

Nach 6-monatiger Behandlung war der Anteil an vollkommen von DUB-Symptomen geheilten Frauen 29 % in der Qlaira-Gruppe, verglichen mit 2 % in der Placebo-Gruppe.

Das in Qlaira enthaltene Estrogen ist Estradiolvalerat, ein Ester des natürlich beim Menschen vorkommenden 17ß-Estradiols (1 mg Estradiolvalerat entspricht 0,76 mg 17ß-Estradiol). Dieses Estrogen unterscheidet sich von den Estrogenen Ethinylestradiol oderdessen Prodrug Mestranol, die in anderen KOKs verwendet werden, durch die fehlendeEthinylgruppe in der 17-alpha-Position.

Dienogest ist ein 19-Nortestosteron-Derivat ohne androgene Aktivität, sondern eher mit einer antiandrogenen Aktivität, die etwa einem Drittel der Aktivität des Cyproteronacetatsentspricht. Dienogest bindet an den Progesteron-Rezeptor im menschlichen Uterus mit nur10% der relativen Affinität des Progesterons. Trotz seiner geringen Affinität zumProgesteron-Rezeptor, hat Dienogest in vivo einen starken gestagenen Effekt. Dienogesthat keine signifikanten androgenen, mineralokortikoiden oder glukokortikoidenEigenschaften in vivo.

Eine histologische Untersuchung des Endometriums bei einer Untergruppe der Frauen (n=218) in einer klinischen Studie nach 20 Behandlungszyklen ergab keine anormalenBefunde.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

• Dienogest Resorption

Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach oraler Gabe der Qlaira-Tablette mit 2 mg Estradiolvalerat + 3 mg Dienogest werden maximale

Serumkonzentrationen von 90,5 ng/ml nach etwa 1 Stunde erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt circa 91 %. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereichvon 1 bis 8 mg.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Menge und das Ausmaß der Dienogest-Resorption.

Verteilung

Ein relativ hoher Anteil von 10 % des zirkulierenden Dienogest liegt in freier Form vor, während circa 90 % unspezifisch an Albumin gebunden sind. Dienogest bindet nicht an diespezifischen Transportproteine SHBG und CBG. Nach intravenöser Gabe von 85 pg ³H-Dienogest beträgt das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd,ss) von Dienogest 46 l.

Biotransformation

Dienogest wird fast vollständig über die bekannten Wege des Steroidmetabolismus (Hydroxylierung, Konjugation), hauptsächlich durch CYP3A4, abgebaut. Diepharmakologisch inaktiven Metaboliten werden sehr schnell aus dem Plasma eliminiert,mit dem Ergebnis, dass Dienogest als Hauptanteil im Plasma etwa 50 % der zirkulierenden,von Dienogest abgeleiteten Verbindungen ausmacht. Die Gesamt-Clearance nachintravenöser Gabe von ³H-Dienogest lag bei 5,1 l/h.

Ausscheidung

Die Plasmahalbwertzeit von Dienogest liegt bei circa 11 Stunden. Dienogest wird weitestgehend metabolisiert und nur 1% des Wirkstoffs wird unverändert ausgeschieden.Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg ist das Verhältnis von renaler zu fäkaler Exkretion etwa3:1. Nach oraler Gabe werden 42 % der Dosis innerhalb der ersten 24 Stunden und 63 %innerhalb von 6 Tagen über die Nieren ausgeschieden. Über Urin und Fäzes werden nach6 Tagen insgesamt 86 % der Dosis ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Dienogest wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst. Nach wiederholter täglicher Einmalgabe von 3 mg Dienogest in Kombination mit 2 mgEstradiolvalerat wird nach der dritten Gabe ein Steady-State von Dienogest mit einerminimalen Serumkonzentration von 11,8 ng/ml, einer maximalen Serumkonzentration von

82,9 ng/ml und einer durchschnittlichen Konzentration von 33,7 ng/ml erreicht. Dermittlere Akkumulationsfaktor basierend auf AUC (0 - 24h) beträgt 1,24.

• Estradiolvalerat Resorption

Nach oraler Gabe wird Estradiolvalerat vollständig resorbiert. Eine Aufspaltung zu Estradiol und Valeriansäure findet während der Resorption über die Darmschleimhaut oderim Verlauf der ersten Leberpassage statt. Dies führt zum Anstieg des Estradiols und seinerMetaboliten Estron und Estriol. Nach einmaliger Einnahme einer Tablette mit 3 mgEstradiolvalerat an Tag 1 werden die maximalen Estradiolkonzentrationen im Serum von70,6 pg/ml nach 1,5 bis 12 Stunden erreicht.

Biotransformation

Die Valeriansäure wird sehr schnell metabolisiert. Nach oraler Gabe sind circa 3 % der Dosis direkt als Estradiol bioverfügbar. Estradiol unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-

Effekt und ein beträchtlicher Teil der verabreichten Dosis wird bereits in der gastrointestinalen Mukosa metabolisiert. Zusammen mit dem präsystemischenMetabolismus in der Leber werden circa 95 % der oral verabreichten Dosis metabolisiert,ehe sie den systemischen Kreislauf erreicht. Die Hauptmetaboliten sind Estron,

Estronsulfat und Estronglucuronid.

Verteilung

Estradiol wird im Serum zu 38 % an SHBG und 60 % an Albumin gebunden; 2 - 3 % zirkulieren in freier Form. Estradiol kann dosisabhängig einen leichten Anstieg der SHBG-Serumkonzentrationen induzieren. Am 21. Tag des Behandlungszyklus betrug SHBG circa148 % des Ausgangswerts und sank auf circa 141 % des Ausgangswerts bis zum 28. Tag(Ende der Placebophase). Nach intravenöser Gabe betrug das scheinbareVerteilungsvolumen circa 1,2 l/kg.

Elimination

Die Plasmahalbwertzeit von zirkulierendem Estradiol beträgt etwa 90 Minuten. Nach oraler Gabe liegt jedoch eine andere Situation vor. Aufgrund der großen zirkulierenden Menge anEstrogensulfaten und --glucuroniden sowie der enterohepatischen Rezirkulation ist dieterminale Halbwertzeit von Estradiol nach oraler Gabe ein zusammengesetzter Parameter,der von all diesen Prozessen abhängig ist und im Bereich von 13 - 20 Stunden liegt.

Estradiol und seine Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin und nur ca. 10 % mit den Fäzes ausgeschieden.

Steady-State-Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Estradiol wird durch die SHBG-Spiegel beeinflusst. Bei jungen Frauen setzen sich die gemessenen Estradiolplasmaspiegel aus endogenem Estradiol unddem durch Qlaira zugeführten Estradiol zusammen. Während der Behandlungsphase mit2 mg Estradiolvalerat + 3 mg Dienogest betrugen die maximalen und durchschnittlichenSerumkonzentrationen von Estradiol im Steady-State 66,0 pg/ml bzw. 51,6 pg/ml.

Während des gesamten 28 -Tage-Zyklus wurden stabile Estradiol-Minimalkonzentrationen im Bereich von 28,7 pg/ml bis 64,7 pg/ml aufrechterhalten.

Besondere Patientenpopulationen

Die Pharmakinetik von Qlaira ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht worden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderenGefahren für den Menschen erkennen. Eine Kanzerogenitätsstudie mit Dienogest anMäusen und eine weitere begrenzt aussagefähige Studie an Ratten zeigten keine Zunahmean Tumoren. Es ist jedoch bekannt, dass Sexualsteroide aufgrund ihrer hormonalenAktivität das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördernkönnen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose -Monohydrat Lactose -Monohydrat

Maisstärke Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (Mais) Povidon K25 (E1201)

Povidon K25 (E1201) Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

(E572)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

(E572)

Tablettenhülle:

Hypromellose (E464) Hypromellose (E464)

Macrogol 6000 Talkum (E553b)

Talkum (E553b) Titandioxid (E 171)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) und/oder

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente PVC/Aluminium-Blisterpackungen in einer Karton-Walletpackung

Packungsgrößen:

1 x 28 Filmtabletten 3 x 28 Filmtabletten

6 x 28 Filmtabletten

Jede Walletpackung (28 Filmtabletten) beinhaltet in der folgenden Reihenfolge: 2 dunkelgelbe Tabletten und 5 mittelrote Tabletten und 17 hellgelbe Tabletten und 2dunkelrote Tabletten und 2 weiße Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

9.

23

¹

Mittelwert der Spannweite 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos für Levonorgestrel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6